研究の内容と成果

本研究では、まず、マウス大脳皮質の体性感覚野 (触覚に関わる) に着目し、大脳皮質の情報処理において要となる第5層錐体細胞と呼ばれる神経細胞の解析を行いました。従来、一般的な光学顕微鏡ではシナプスの微細形態を大規模かつ正確に解析することは困難でしたが、本研究では透明化した脳標本を超解像顕微鏡で観察することで、神経細胞のすみずみまで高精細の画像を取得し、興奮性のシナプスが作られる小突起である「樹状突起スパイン」の微細形態を定量的かつ網羅的に計測することに成功しました。

まず、成体マウス (8週齢以降) を使って大脳皮質の第5層錐体細胞の樹状突起スパインの分布を解析したところ、尖端樹状突起と呼ばれる特定の樹状突起の中央部でのみ、樹状突起スパインが極めて高密度に集積することを見出しました (図1、2)。こうした高密度の集積は、基底樹状突起*4と呼ばれる別のタイプの樹状突起では見られませんでした。こうした高密度集積部位が存在することは、今回超解像顕微鏡を用いることではじめて明らかになったものです。尖端樹状突起における樹状突起スパインの高密度集積部位は、体性感覚野のみならず、視覚野、聴覚野、運動野、前頭前野といった、異なる大脳皮質の領野でも見出されました。一方で、大脳皮質でも、第2/3層錐体細胞など、異なる種類の神経細胞では見られませんでした。

次に、こうした樹状突起の高密度集積が発達過程のいつ作られるのかを明らかにするため、異なる発達段階における樹状突起スパインの分布を詳しく解析しました。その結果、生後2週齢 (離乳前) のマウスでは樹状突起スパインは樹状突起全体に亘ってほぼ一様に分布していたのに対し、生後3-8週齢 (幼児期~思春期) では尖端樹状突起の特定の部位でのみ樹状突起スパインの密度が増え続け、高密度集積部位ができあがることが判明しました (図3)。従来、思春期には樹状突起スパインは刈り込まれて密度が減るのが定説とされてきました。しかし、より詳細な本研究の結果から、これは必ずしも正確ではなく、樹状突起の部位によっては樹状突起スパインの密度が大きく増えるということが分かりました。

思春期には、脳機能の中でも、複雑な思考や予測をはじめとする高次の機能が発達すると考えられています。また、統合失調症など、精神疾患のいくつかは思春期前後になってはじめて発症することが知られており、思春期特有の回路発達機構の障害がこうした疾患に関わっている可能性も示唆されます。そこで、今回見出した思春期特有の樹状突起スパイン形成のメカニズムについて更に解析しました。まず、マウスのヒゲを生まれた直後に除去し、ヒゲからの触覚刺激がない状態で育てると、ヒゲ触覚を担う大脳皮質体性感覚野の第5層錐体細胞では樹状突起スパインの高密度集積部位が作られないことが分かりました。一方、それ以外の樹状突起においては樹状突起スパインの密度は正常でした。従って、高密度集積部位における思春期の樹状突起スパイン形成は経験依存的に生じると考えられます。次に、ヒトの統合失調症に関与することが知られている遺伝子 (Setd1a や Hivep2 など) を欠損させると、生後2-3週齢までは樹状突起スパインの密度は正常であったのに対し、思春期における樹状突起スパインの形成が損なわれており、高密度集積部位が正しく作られないことが判明しました (図4)。従来、統合失調症の脳内では、樹状突起スパインの「過剰刈り込み」が生じることで脳機能に異常をきたすという説が有力でしたが、本研究から、思春期における樹状突起スパインの「形成不全」が統合失調症に関わっているという可能性がはじめて示唆されました (図5)。